5月9日，益方生物自主研發的KRAS^G12C抑制劑D-1553臨床前研究數據在國際期刊《Cancer Science》上發表。標題為“D-1553: A Novel KRAS^G12C?Inhibitor with Potent and Selective Cellular and?In Vivo?Antitumor Activity”。該項臨床前研究結果為D-1553的臨床開發提供了強有力的支持。目前，D-1553正在國內外開展多項臨床研究，用于治療帶有KRAS^G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌（CRC）等多種癌癥。

D-1553是一種強效選擇性KRAS^G12C抑制劑。相比其他KRAS^G12C抑制劑（sotorasib, adagrasib），D-1553對GDP結合狀態的KRAS^G12C突變蛋白具有更強的結合能力，從而使KRAS^G12C鎖定在非活化狀態，并阻斷KRAS通路的信號轉導。

在細胞實驗中，D-1553可選擇性抑制KRAS^G12C突變細胞系的細胞生長（肺泡細胞癌SW1573細胞系除外），且在多數細胞中該抑制作用比sot orasib和adagrasib略強。

在KRAS^G12C突變的非小細胞肺癌（NCI-H358）、胰腺癌（MIA PaCa-2）、結直腸癌（SW837）和肺腺癌（NCI-H2122）異種移植模型小鼠實驗中，D-1553單藥使荷瘤小鼠體內的腫瘤體積顯著縮小，展現出強效的抗腫瘤作用（見圖1A-D）；同時在一系列人類來源的（KRAS^G12C突變的肺癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌和膀胱癌）異種移植模型中，也觀察到D-1553（60?mg/kg）使小鼠腫瘤消退（見圖1E）；而在KRAS^G12C突變的非小細胞肺癌和結直腸癌異種移植模型小鼠中，D-1553聯合化療或靶向治療（如MEK抑制劑曲美替尼、SHP2抑制劑RMC-4550、或卡鉑）具有比單藥更強的腫瘤抑制作用（見圖2）。

圖1 D-1553強效抑制KRAS^G12C異種移植模型體內腫瘤生長

?圖2 D-1553聯合化療或靶向藥物在KRAS^G12C突變的細胞系異種移植模型中的抗腫瘤作用

D-1553是一種強效的、選擇性KRAS^G12C抑制劑，在體外和體內的臨床前研究中均顯示出對腫瘤生長的抑制作用，為其臨床開發提供了證據支持。目前，一項在KRAS^G12C突變的晚期實體瘤患者中評價D-1553有效性的臨床II期試驗正在進行中（NCT04585035）。